公元前550—公元前330，由波斯帝国（阿契美尼德王朝）统治，这是阿富汗第一次被外族占领，这一时期祆教盛行。
公元前330，阿契美尼德王朝被亚历山大所灭，这一地区开始了东西方文化的交融。
公元前323，亚历山大死后，塞琉古于公元前312年获得帝国东部领地，建立“叙利亚王国”（中国古书称之“条支”），他推行希腊化政策，与此同时，阿富汗东部（喀布尔），东南部（坎大哈）和印度河流域被孔雀王朝所占据，阿育王时期（公元前273—公元前232），佛教盛行，孔雀王朝的统治一直延续到公元前2世纪。
公元前250，塞琉古王国的巴克特里亚总督狄奥多德宣布独立，其后继者扩大了统治地区，包括喀布尔和印度旁遮普地区，史称“希腊巴克特里亚王国”（大夏）
公元前135年，巴克特里亚王国被北方游牧民族征服，但是他们的统治一直残存到公元前48年，同一时期，北方游牧民族建立了“塞种巴克特里亚王国”，公元前130年，大月氏灭掉“塞种巴克特里亚王国”，塞种人被迫南迁，并建立了一些政权。
